正值2023年的EASL，NASH又一次站在了舞臺(tái)的中央，我們可能正在完成一次迎來送往，上個(gè)時(shí)代的最后一絲余暉落下，中堅(jiān)力量的光芒正在當(dāng)空，未來之星可能已在天邊浮現(xiàn)（有關(guān)NASH的梳理可參見【藥海聽濤】弦歌不輟還是功敗垂成：NASH藥物近期主要進(jìn)展、【藥海聽濤】最后的燭火能否燃到黎明：NASH領(lǐng)域再現(xiàn)希望、【藥海聽濤】Madrigal鼙鼓動(dòng)地來，驚破NASH羽衣曲）。

【資料圖】

6月22日，Intercept官宣收到了FDA關(guān)于奧貝膽酸治療NASH的CRL，于是在首次CRL之后又茍延殘喘了5年之后，最終決定停止在NASH領(lǐng)域的投資，老老實(shí)實(shí)去做罕見病和感染性肝病。

網(wǎng)頁鏈接讓我們最后一次瞻仰這個(gè)曾經(jīng)首次在三期臨床作出積極的有效性結(jié)果、卻始終難以擺脫瘙癢和LDL-c升高等安全性問題，而最終無法讓得到FDA認(rèn)可的藥物吧。

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Madrigal自從去年底公布旗下THRβ激動(dòng)劑Resmetirom達(dá)到三期臨床終點(diǎn)、以及今年4月拿到FDA的BTD之后，終于在本次EASL上公布了完整的NASH三期臨床數(shù)據(jù)，正式坐穩(wěn)了沖擊NASH首個(gè)獲批藥物的候選人位置。

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有效性方面，兩個(gè)主要臨床終點(diǎn)都達(dá)到的干脆利落，在100mg/80mg/安慰劑三個(gè)組中，NASH緩解且纖維化不惡化的比例分別為30%/26%/10%，纖維化改善且NASH不惡化的比例分別為26%/24%/14%，兩個(gè)用藥劑量組在兩個(gè)終點(diǎn)的p值都非常低；其他次要臨床終點(diǎn)，包括LDL-c降幅以及其他病理學(xué)終點(diǎn)全都給出了≤0.0001的p值，能看得出兩個(gè)劑量組在NAS三個(gè)評(píng)分維度和纖維化評(píng)分都有肉眼可見的改善（當(dāng)然還是對(duì)NASH改善的能力更強(qiáng)）；各項(xiàng)生化指標(biāo)的改善更是不在話下。

安全性方面，首先是整體的AE和SAE發(fā)生率在各組間基本沒有差異，而且藥物相關(guān)的SAE和因AE而導(dǎo)致停藥比例都非常低，主要的不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、疼痛、疲乏等，這與前輩奧貝膽酸那種30%以上的三級(jí)瘙癢相比就非常干凈了。

整體而言，Resmetirom目前拿出的臨床數(shù)據(jù)幾乎無懈可擊，成為NASH領(lǐng)域的first-in-class應(yīng)該不存在實(shí)質(zhì)性障礙，Madrigal預(yù)計(jì)很快將提交NDA申請(qǐng)。

在2018年奧貝膽酸和那一眾PPAR倒下之后，NASH領(lǐng)域陷入了數(shù)年的低谷，隨著Resmetirom重新帶起了節(jié)奏，近期又有新的一批后起之秀出現(xiàn)，重新形成了一個(gè)后續(xù)梯隊(duì)。

自從去年拿出了極為炸裂的單藥Phase2b數(shù)據(jù)，Akero公司旗下的FGF21融合蛋白EFX就成為排在Resmetirom之后下一代的希望之星。

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本次EASL上，Akero又公布了EFX聯(lián)用GLP-1RA治療NASH和T2D患者的Phase2b數(shù)據(jù)，在基線使用Semaglutide等GLP-1RA的背景下，對(duì)比EFX和安慰劑。

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在短短12周內(nèi)，肝脂降幅為65% vs 10%，聯(lián)用EFX后大幅度優(yōu)于GLP-1單藥，延續(xù)著此前EFX單藥在降肝脂方面的神奇表現(xiàn)；此外，對(duì)于纖維化、肝損傷、胰島素敏感性、乃至于減重等相關(guān)的各項(xiàng)指標(biāo)，都有較為顯著的改善。

安全性也依然比較讓人放心，沒有藥物相關(guān)的SAE、僅有1例藥物相關(guān)AE導(dǎo)致停藥，常見不良反應(yīng)也都在胃腸道相關(guān)。

89Bio旗下的FGF21類似物Pegozafermin也在NEJM上公布了完整的Phase2b臨床數(shù)據(jù)，共入組了222例患者，分配到44mg Q2W/30mg QW/15mg QW三個(gè)用藥劑量組和安慰劑組。

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有效性方面，纖維化改善且NASH不惡化與NASH緩解且纖維化不惡化兩個(gè)主要臨床終點(diǎn)都達(dá)到了顯著性。比較有趣的是，雖然用藥組與上面的EFX相比紙面絕對(duì)數(shù)值并不好看，但全靠安慰劑組“給面子”，使得安慰劑修正后的有效性十分明顯；另外第二個(gè)主要臨床終點(diǎn)上低劑量組的有效性數(shù)字“倒掛”也值得多瞧一眼（雖然樣本量很少）。

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安全性方面，雖然整體看各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率并不算很高，但治療相關(guān)的AE發(fā)生率偏高，而且兩個(gè)高劑量組的SAE和停藥比例也都較高，值得后續(xù)關(guān)注。

一家初創(chuàng)企業(yè)Boston Pharmaceuticals三年前從Novartis買來一款長(zhǎng)效FGF21類似物BOS-580并推上了臨床，本次EASL上公布了Phase2a臨床數(shù)據(jù)，共入組102例患者，分配到每月或每?jī)芍芤淮?00mg/150mg/75mg三個(gè)用藥劑量組和安慰劑組中。有效性方面，在患者肝脂降幅超過50%的比例終點(diǎn)上，150mg以上劑量組中比例≥70%、而在安慰劑組僅3%，肝酶和纖維化終點(diǎn)也有顯著改善；安全性方面，用藥組與安慰劑組的因AE而停藥比例為4.6% vs 5.4%，且常見不良反應(yīng)也都在胃腸道。

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MSD旗下的GLP-1R/GCGR雙激動(dòng)劑Efinopegdutide在此前肥胖和T2D適應(yīng)癥中折戟后，轉(zhuǎn)而卷到了NASH，反倒可能收獲更好的結(jié)果。在本次EASL上，公布了EFI與Semaglutide對(duì)照的Phase2a試驗(yàn)結(jié)果，在24周內(nèi)，EFI與SEMA的肝脂降幅為72.7% vs 42.3%，EFI的這個(gè)紙面數(shù)字足可與上面的EFX相抗衡；此外，兩個(gè)組的體重降幅分別為8.5% vs 7.1%，EFI甚至也優(yōu)于SEMA。

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另一家小公司Altimmune旗下的GLP-1R/GCGR雙激動(dòng)劑Pemvidutide，在本次EASL公布了Phase1b擴(kuò)組的臨床數(shù)據(jù)，共入組了64例患者，分配到每周一次2.4/1.8/1.2mg和安慰劑組。

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有效性方面，24周內(nèi)四個(gè)組的肝脂降幅為76.4%/75.2%/56.3%/14.0%，此外肝酶、體重、血脂和心血管指標(biāo)等都有顯著改善，但尚未給出纖維化指標(biāo)的情況。

安全性方面，同樣很干凈，SAE和因AE導(dǎo)致停藥的比例都很低，常見不良反應(yīng)也集中在胃腸道。

在稍早的一個(gè)月前，另一個(gè)廣受關(guān)注的THRβ激動(dòng)劑VK2809也公布了Phase2b的初步數(shù)據(jù)，共入組了246例患者，分配到每日一次10/5/2.5/1mg用藥劑量組和安慰劑組中。

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有效性方面，五個(gè)組在12周的肝脂降幅分別為55.1%/42.5%/48.1%/37.5%/5.4%，至少在三個(gè)較高的劑量組中有顯著改善，這個(gè)紙面數(shù)據(jù)在兩三年前還是非常能打的，然而在Resmetirom等一眾拔高水準(zhǔn)之后就顯得有些平庸；病理學(xué)終點(diǎn)要等到24年上半年才會(huì)公布。

安全性方面，藥物相關(guān)AE及導(dǎo)致停藥的比例略微偏高，還需要后續(xù)觀察。

$中國生物制藥(01177)$$華東醫(yī)藥(SZ000963)$$海普瑞(SZ002399)$

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